Gráfica 1 – Edad y Sexo
E. BOZON, J. DE LA HOZ, E. DUARTE, J. LARA, F. CHARRIS, L. C. CLEVES
Dr. Erix Bozón M. : Profesor Asistente de Cirugía, Sección de Cirugía General, Ex-Jefe Departamento de Cirugía; Dr. Jaime De la Hoz: Profesor Asistente de Cirugía, Sección de Cirugía General; Dr. Ernesto Duarte: Residente III de Otorrinolaringología; Dr. Juan Lara: Residente III de Cirugía General; Dr. Fabio Charris: Residente III de Cirugía General y Dr. Luis CarlosCleves: Residente III de Otorrinolaringología; Departamento Quirúrgico, Hospital San Juan de Dios, Universidad Nacional, Bogotá.
Solicitud de separatas al Dr. Bozón.
Uno de los problemas más graves que afronta la Cirugía moderna, es la infección post-operatoria. Los patrones cambiantes de susceptibilidad de las bacterias a los diferentes antibióticos; la infección adquirida en los servicios hospitalarios; la mayor incidencia de sépsis en los pacientes politraumatizados, desnutridos y ancianos; el predominio de la flora gramnegativa como responsable del mayor porcentaje de infecciones y las altas cifras de mortalidad resultantes, han obligado al médico general y particularmente a los cirujanos a buscar soluciones más eficaces. Dentro de estas, una de las más importantes es la "racionalización de los antibióticos", lo cual quiere decir: la selección adecuada del antibiótico requerido en el momento preciso y por el tiempo necesario. Por ejemplo, se considera que los antibióticos deben hacer parte de la resucitación en los pacientes politraumatizados o aplicados precozmente en heridas quirúrgicas contaminadas. Cuando se administran en el servicio de urgencias, la rata de infección que se ha informado es de 5 a 7% (1); pero si la formulación intravenosa se demora y se aplican en el post-operatorio, la rata de infección es 5 a 6 veces mayor. De otra manera, el Cirujano no puede confrontar una visión tubular entre los microorganismos etiológicos y los antimicrobianos efectivos, sino que debe afrontar otros factores importantes en la lucha contra la agresión bacteriana tales como: perfeccionamiento y adecuación de su técnica quirúrgica, utilización de materiales más finos y resistentes de suturas y conocimiento de la presencia de condiciones preexistentes que menoscaban la resistencia natural y que conllevan aumento del riesgo de infección, tales como: diabetes, inmunosupresión, shock, obesidad, arteriosclerosis, etc.
No obstante los costos hospitalarios se han incrementado enormemente y las cifras de mortalidad no descienden de manera significativa. Actualmente el grupo de antibióticos aminoglicósidos ofrece una alta eficacia contra las bacterias, fundamentalmente el grupo de bacterias gramnegativas, y específicamente de la Sisomicina, se conocen numerosos informes exitosos en la literatura, en los cuales se señala su farmacología clínica (2, 3), su comparación de actividad con otros antimicrobianos (2, 4 -15) y sus aplicaciones clínicas (16 -21).
Objetivo del estudio. Determinar prospectivamente la eficacia y tolerancia sisté mica y local de la Sisomicina administrada intramuscularmente durante 7 a 10 días en pacientes con infecciones quirúrgicas bacterianas graves.
Antecedentes del medicamento. La Sisomicina es un nuevo antibiótico del tipo de los aminoglicósidos producido por el crecimiento de una especie de micromonospora, micromonospora inoyensis(22). Este antibiótico es producido sustancialmente como un elemento simple, que semeja cercanamente a la Gentamicina C1a , un componente del complejo de Gentamicina (C1 C1a, C2). Tiene un espectro antimicrobiano in vitro similar al de la Gentamicina, sin embargo, es más activo, particularmente sobre la Pseudomona aeruginosa y el Proteus indol positivo.
Las bacterias resistentes a la Gentamicina, son comunmente resistentes a la Sisomicina. En el suero, la Sisomicina parece ser más bactericida que la Gentamicina y en los estudios de protección in vivo, en el ratón, ha mostrado ser de2 a 4 veces más efectiva. En ratones, ratas y cobayos, la LD50 aguda para Sisomicina mostró ser la mitad y 3/4 de aquella reportada para Gentamicina. En el gato la Sisomicina parece ser más vestíbulo-tóxica que la Gentamicina. Estudios de toxicidad auditiva en el cobayo muestran que es ligeramente menos tóxica que la Gentamicina y basados en la dosis terapéutica proyectada, probablemente es menos tóxica que la Kanamicina. Estudios comparativos de nefrotoxicidad en el perro demuestran que la Sisomicina es tan nefrotóxica como la Gentamicina. En la rata y el gato parece ser ligeramente más nefrotóxica.
En el hombre la dosis intramuscular simple de Sisomicina entre 0. 5 — 3 mg/kg ha sido bien tolerada. Uno de siete sujetos que recibieron una inyección de 3 mg/kg describió parestesia transitoria en la cara y manos, dos horas después. Más de 60 individuos con función renal normal han recibido entre 1. 5 y 3. 0 mg/kg/día por un período hásta de 7 días. Once varones jóvenes sanos y diez pacientes con infecciones sistémicas recibieron inyecciones de 3. 75 mg/kg/día por 7 días. La dosis total diaria fue dividida en tres y administrada cada ocho horas. Las concentraciones en suero estuvieron relacionadas con la dosis, alcanzando generalmente el máximo una hora después de la inyección. Las concentraciones máximas (mcg/ml) fueron aproximadamente cuatro veces la dosis simple (mg/kg); ejemplo, la dosis de 1. 0 mg/kg, dió por resultado una concentración en suero a la hora, de aproximadamente 4 mcg/ml. La droga es excretada principalmente por los ríñones, resultando concentraciones altas en la orina. Observaciones meticulosas de la función auditiva, vestibular y renal, no revelaron ningún tipo de toxicidad seria relacionada con el medicamento. La tolerancia local a las inyecciones intramusculares ha sido excelente .
Aproximadamente 150 pacientes quienes padecían infecciones del tracto urinario e infecciones sistémicas recibieron 2. 0 y 3. 0 mg/kg al día respectivamente durante 7 a 10 días con una excelente respuesta.
Veinticinco pacientes con infecciones bacterianas severas debidas a organismos sensibles a la Sisomicina, recibieron el antibiótico por período de 7 a 13 días en el servicio de Cirugía General, Departamento Quirúrgico del Hospital San Juan de Dios.
En todos los casos se practicaron cultivos bacteriológicos y se identificó el microorganismo infectante y su susceptibilidad a la Sisomicina.
Los siguientes exámenes de Laboratorio se realizaron al comienzo, durante y al final del tratamiento: Cuadro Flemático, Nitrógeno Uréico, Créatinina, Bilirrubina, Transaminasa Glutámica Oxalacética, Glucosa y Uroanálisis.
En cada paciente se consideraron los siguientes parámetros clínicos: temperatura, evidencia local de inflamación, aparición de secreción purulenta, mejoría subjetiva, mejoría o empeoramiento, supervivencia al final del tratamiento y mejoría continuada en las visitas de control.
Los parámetros de Laboratorio que se utilizaron para determinar la mejoría incluyeron recuento de glóbulos blancos, estudios radiológicos y en algunos casos cultivo; una vez terminado el tratamiento, se hicieron algunos esfuerzos para determinar lesión auditiva o vestibular mediante observación clínica diaria y audiogramas. La Sisomicina se administró intramuscularmente en una dosis uniforme de 150 mg repartidos en tres dosis cada 8 horas.
Teniendo en cuenta el peso del paciente, la dosis expresada en mg/kg/día varió entre 2. 3 a 3. 5 mg/kg/día.
Material Clínico. El grupo tuvo un predominio de hombres (18) sobre mujeres (7), la edad varió entre 17 (Caso No. 2) y 69 años (Caso No. 17), con un promedio de 32. 2 y una desviación standard de 16. 94. La edad, el sexo, el peso y la estatura se pueden observar en las Gráficas 1 y 2.
Gráfica 1 – Edad y Sexo
Gráfica 2 – Peso y estatura
El criterio fue seleccionar pacientes adultos de ambos sexos con infecciones bacterianas serias post-operatorias, debidas a microorganismos sensibles, admitidos al servicio de Cirugía General del Centro Hospitalario San Juan de Dios. Se excluyeron mujeres embarazadas y pacientes alérgicos al grupo de antibióticos aminoglicósidos.
Diagnóstico. La mayoría de los pacientes tenía graves infecciones quirúrgicas principalmente abscesos en las cavidades torácica, abdominal o pélvica (Gráfica 3, Tablas 1 y 2). Hubo predominio de abscesos y fístulas consecutivas a heridas por arma cortopunzante.
Gráfica 3 – Tipo de procesos infecciosos.
Tabla 1 – Diagnósticos
Tabla 2 – Tipo de localización de los procesos infecciosos. (Los números en el paréntesis, indican el número del caso del paciente).
Cuarenta y dos procedimientos quirúrgicos de varios tipos, se realizaron en los 25 pacientes estudiados (Tabla 3), sólo en 6 de ellos se realizaron luego de administrar la Sisomicina.
Tabla 3 – Procedimientos Quirúrgicos
Cultivo Bacteriológico. En cuanto a las bacterias aisladas se demostró el neto predominio de microorganismos gramnegativos, siendo más frecuente el grupo E. coli (11), seguido por Proteus Mirabilis (5), Pseudomona Aeruginosa (18)y Klebsiella (18) (Gráfica 4, Tablas 4 y 6).
Gráfica 4 – Tipos de bacterias aisladas
Tabla 4 – Cultivos Bacteriológicos
Tabla 6 – Tipos de bacterias aisladas
El diámetro de la zona de inhibición a la Sisomicina se estableció por el método de Kirby-Bauer (Gráfica 5, Tablas 4 y 5).
Gráfica 5 – Diámetro de inhibición (Método de Kirby-Bauer)
Tabla 5 – Diámetro de la zona de inhibición vs. Número de cultivos (Método de Kirby-Bauer)
Terapia previa a Sisomicina. Todos los pacientes recibieron algún tipo de tratamiento con antibióticos, previo a la administración de Sisomicina; en 14 casos los pacientes recibieron dos antibióticos. El tipo de antibiótico, vía de administración, dosis diaria, número de días de tratamiento, dosis total y el resultado se señalan en la Tabla 7.
Tabla 7 – Terapia Animicrobiana previa.
El tipo de antibiótico y el número de veces que fue usado como primera o segunda elección previa a la administración de Sisomicina se muestran en la Tabla 8.
Tabla 8 – Primero y segundo antibiótico usado antes de la terapia con sisomicina.
Interferencia de medicación concomitante. Durante el período de administración de Sisomicina los pacientes no recibieron ningún otro tipo de medicación antimicrobiana: 11 pacientes recibieron una amplia variedad de soluciones parenterales así como analgésicos, corticosteroides, plasma y sangre fresca.
Esquema de administración de la droga. Se dió una dosis uniforme de 150 mg/día a todos los pacientes resultando una dosis promedio de 2. 96 mg/kg con una desviación standard de 0. 37 (Gráfica 6).
Gráfica 6 – Dosis de Sisomicina.
La duración del tratamiento varió de un mínimo de 7 días a un máximo de 13 con un promedio de 9. 72 y una desviación standard de 1. 17. La dosis mínima total fué de 1. 050 mg. (Caso No. 2) y el máximo fué 2. 025 mg (Caso No. 25) con un promedio de 1. 485 y una desviación standard de 207. 7.
Los parámetros clínicos utilizados para determinar los resultados del tratamiento con Sisomicina se señalan en la Gráfica 7.
Gráfica 7 – Resultados, parámetros clínicos
La Gráfica 8 compara la temperatura del primer día de tratamiento con la del último día y muestra las diferencias en grados centígrados.
Gráfica 8 – Temperatura.
De un total de 25 pacientes, 13 curaron completamente, 6 demostraron marcada mejoría, moderada mejoría y 2 fallecieron (Gráfica 9).
Gráfica 9 – Evaluación clínica.
Desde el punto de vista bacteriológico en 9 casos hubo erradicación completa, en dos reducción marcada, en 11 casos no se consiguió material para cultivos de manera que, aun cuando clínicamente se clasificaron como curados, bacteriológicamente el resultado se considera indeterminado. En tres casos persistió el microorganismo (Nos. 9, 17 y 19) y los gérmenes aislados fueron E. coli, y P. Aeruginosa; en el caso 19 se encontró una infección mixta con Providencia sp. Pseudomonas sp. y E. coli. La zona de inhibición en todos estos casos fue de 15 a 20 mm (Gráfica 10 y Tabla 9).
Gráfica 10 - Respuesta bacteriológica.
Tabla 9 – Respuesta bacteriológica a Sisomicina determinada por cultivo.
No hubo cambios estadísticos significativos en los valores de hemoglobina y hematocrito antes y después del tratamiento. El valor del hematocrito promedio antes del tratamiento fué. 36. 2% con una desviación standard de 6. 78 y después del tratamiento 35. 4% con una desviación standard de 5. 1.
El promedio de hemoglobina entes del tratamiento fue 12. 4 con una desviación standard de 2. 49 y después del tratamiento 11. 48 con una desviación standard de 12. 8.
Los glóbulos blancos disminuyeron significativamente durante el tratamiento. Al comienzo fueron de 10. 677 con una desviación standard de 4. 597 y después del tratamiento 8. 466 con una desviación standard de 3. 522. El valor P para esta diferencia fue menor de 0. 01. No hubo evidencia de leucopenia post-tratamiento en ningún caso (Gráfica 11).
Gráfica 11 – Recuento de células blancas.
En la Glicemia, no hubo ninguna diferencia importante y tampoco se demostró en el Nitrógeno uréico antes y después del tratamiento.
En cuanto a la Creatinina; mostró disminución significativa cuando se compararon los valores pre y post-tratamiento. Antes del tratamiento el promedio fue 1. 17 con desviación standard de más o menos 0. 45 y después 1. 05 con una desviación standard de ± 0. 45. La diferencia entre estos valores es estadísticamente significativa con una P de menos 0. 05.
En los valores de SGOT, no se demostraron cambios significativos antes y después del tratamiento.
Los valores de Bilirrubina disminuyeron significativamente. Antes del tratamiento el promedio fue 1. 36 mg con una desviación standard de ± 0. 25 y después del tratamiento 0. 81 mg con una desviación standard de ± 0. 46 dando un P menor de 0. 5 (Gráfica 12).
Gráfica 12 - Bilirrubina total.
Si incluímos los 11 casos de curación clínica (Gráfica 10), en los cuales no fue posible determinar la flora microbiana por ausencia o desaparición de la secreción purulenta, los resultados excelentes y buenos serían 22, o sea un 88% de curación con la Sisomicina en infecciones sistémicas quirúrgicas graves.
Las dos muertes (Casos Nos. 9 y 17), presentaron serias complicaciones que indudablemente contribuyeron al desenlace.
El caso No. 9, hombre de 25 años, fue admitido al Hospital después de herida en el abdomen, por arma de fuego. Recibió Sisomicina por un período de 10 días, 150 mg/día. Antes de la administración se practicó cirugía de reparos sobre el estómago, yeyuno y colon, así como esplenectomía y reseción hepática parcial.
Cinco días después de la cirugía se diagnosticó peritonitis y cuatro días después requirió nueva cirugía de drenaje de unabsceso subfrénico derecho y otro localizado en el Douglas. A pesar de todo, el paciente murió 16 días después de la cirugía inicial. La muerte se atribuyó a estado catabó lico, sépsis e inadecuado soporte nutricional.
El caso 17, hombre de 69 años admitido al Hospital para un injerto aortoilíaco, el cual se infectó y requirió ligadura. Hubo evidencia de infección de la pared abdominal y recibió Sisomicina por un período de 13 días; durante este tiempo la infección pareció controlada. Seis días después de terminada la Sisomicina presentó drenaje purulento en la región femoral izquierda y dos semanas y media más tarde murió, como resultado de dehiscencia de la sutura aórtica.
Efectos colaterales adversos. Sólo dos casos acusaron discreto dolor en el sitio de la inyección.
Toxicidad Renal. Cuatro casos (Nos. 6, 9, 16 y 21) mostraron un aumento mínimo en los valores de creátinina después del tratamiento con Sisomicina el cual no fue mayor de 0. 25 mg. En general hubo una disminución significativa entre los valores de creatinina pre y post tratamiento. En relación con el nitrógeno uréico, en 6 casos hubo elevación pero, sólo en tres pareció significativa (Casos Nos. 6, 9 y 10). Como grupo en general los valores promedios pre y post tratamiento no fueron estadísticamente diferentes.
Toxicidad hepática. 10 casos aumentaron los valores de SGOT, pero solo en dos el aumento fue importante (Nos. 20 y 23). Como grupo no hubo aumentos significativos y en varios casos las cifras disminuyeron. En un solo caso hubo aumento de Bilirrubina (No. 19); pero en general los valores post tratamiento fueron significativamente inferiores a los previos al mismo.
Puede concluirse que no hubo evidencia de toxicidad hepática atribuible a la Sisomicina.
Toxicidad hematopoyética. El análisis del hematocrito, hemoglobina y recuento de glóbulos blancos fallaron en demostrar daño hematopoy ético.
Toxicidad Vestibular. Tres pacientes (Nos. 1, 7 y 16) reportaron mareos transitorios durante uno o dos días. El caso No. 5 tuvo nistagmus al décimo día de tratamiento y el caso No. 16 demostró el mismo síntoma por un período de tres días. Cuando se controlaron 4 días después del tratamiento no se presentó evidencia de nistagmus. En este grupo sólo el caso No. 5 tenía valores de creatinina ligeramente elevados y el caso No. 16 había recibido previamente cantidades mínimas de Gentamicina (80 mg).
Parece difícil interpretar los hallazgos en estos cuatro pacientes para concluir una toxicidad vestibular significativa de la Sisomicina.
Toxicidad Auditiva. Cuatro pacientes (Nos. 6,20,23 y 24)mostraron disminución de la audición en el examen clínico y en dos de ellos el audiograma demostró hipoacusia; sin embargo, estos datos estaban presentes antes de la administración de Sisomicina, los pacientes tenían 60 años de edad o más y una historia definida previa de disminución de la audición. Estos hechos no permiten implicar a la Sisomicina como la causa de pérdida de la audición.
Veinticinco pacientes adultos del servicio de Cirugía del Hospital San Juan de Dios (18 hombres, 7 mujeres), con promedios de: 32. 2 años de edad, 52. 3 kg de peso y 1. 62 m. de estatura, con una variedad de infecciones bacterianas relacionadas con trauma y procedimientos quirúrgicos y ocasionadas por microorganismos sensibles a Sisomicina, recibieron durante 7 a 13 días dosis totales de 1. 050 a 2. 025 mg de Sisomicina intramuscularmente, a intervalos de 8 horas. Veintitrés pacientes sobrevivieron y hubo dos muertes; 13 curaron completamente y 6 demostraron mejoría marcada.
Los análisis estadísticos mostraron una disminución significativa en la temperatura máxima diaria y el recuento de glóbulos blancos durante el período de tratamiento (P<0. 001 y P<0,01).
Con la excepción de las dos muertes, todos los pacientes mejoraron clínicamente lo cual se evidenció por desaparición de la secreción purulenta y de los signos locales de inflamación.
Los valores promedios de hemoglobina, hematocrito, SGOT y glucosa no mostraron cambios estadísticos significativos cuando se compararon valores pre y post tratamiento. Las cifras de creatinina y bilirrubina disminuyeron después del tratamiento (P <0. 05 y P<0. 05). Sólo dos pacientes se quejaron de discreto dolor en el sitio de la inyección. Tres pacientes presentaron mareos transitorios y nistagmus, no evidenciando ninguno de ellos daño vestibular en las visitas de control.
La Sisomicina administrada intramuscularmente a una dosis de 150 mg/día por 7 a 10 días fue efectiva en controlar y erradicar una variedad de infecciones bacterianas en un grupo de casos quirúrgicos infectados.
Twenty-five adult patients in the surgical service of San Juan de Dios Hospital (18 males, 7 females) with an average age of 32. 2, an average weight of 52. 3 and average height of 1. 62, with a variety of bacterial infections related to trauma and surgical procedures and due to Sisomicin sensitive microorganisms, received from seven to 13 days total dosages from 1. 050 to 2. 025 mg of Sisomicin intramuscularly at 8 hours intervals. Twenty-three patients survived and two died, 13 were completely cured and six showed marked improvement.
The statistical analysis showed a significant decrease in maximal daily temperature and WBC during the treatment period (P<0. 001 and P<0. 01). With the exception of the two fatalities, all other patients showed definite clinical improvement as evidenced by disappearance, or decrese in the amount of purulent secretion and of the local signs of inflamation.
The average values for hemoglobin, hematocrit, SGOT and glucose did not show a statistically significant change when comparing the pre and post treatment values. The average creatinine and bilirrubin values decreased after treatment. (P<0. 05 and P<0. 05). Only two patients complained of slight pain at the injection site. Three patients reported transient dizzinees and two transient nystagmus. None of them had evidence of vestibular damage at the follow-up visits.
Intramuscular Sisomicin at a dosage of 150 mg a day, for seven to ten days was effective in the control and eradication of a variety of bacterial infections in a group of seriously ill surgical cases.
1. Altemir, W. A. et al. : Surgery Gynecology Obstetrics 120: 243-254, 1965.
2. Lode, H. et al. : Comparative Clinical Pharmacology of Gentamicin, Sisomicin and Tobramycin. Antimicrob. Agents Chemother. 8: 396-401, 1975.
3. Rodríguez, V. , Bodey, G. P. , Valdivieso, M. y Feld, R. : Farmacología Clínica de Sisomicina. Antimicrob. Agents y Chemother. 7: 38-41, 1975.
4. Crowe, C. et al. : Sisomicin: Evaluation in Vitro and Comparison with Gentamicin and Tobramycin. Zbl. Bakt. Hyg. , I. Abt. Orig. A. 230: 104-111, 1975.
5. Hyams, P. J. et al. : In Vitro Bactericidal Effectiveness of four Aminoglycoside Antibiotics. Antimicrob. Agents Chemother. 3: 87-94, 1975.
6. Jedlicková, Z. et al. : In Vitro Bacteriological Study of a New Antibiotic Substance: Sisomicin. Zbl. Bakt. Hyg. , I. Abt. Orig. A. 230: 104-111, 1975.
7. Klastersky, J. et al. : Antipseudomonal Drugs: Comparative Study of Gentamicin, Sisomicin and Tobramycin in Vitro and in Human Volunteers. Europ. J. Cancer 9: 641-648, 1973.
8. Klastersky, J. et al. : Antimicrobial Effectiveness of Kanamycin, Aminosidin, BB-K8, Sisomicin, Gentamicin and Tobramycin Combined with Carbenicillin or Cephalothin Against Gram-Negative Rods. J. Med. Microbiol. 7: 465472, 1974.
9. Levison, M. E. and Kaye, D. : In Vitro Comparison of Four Aminoglycoside Antibiotics: Sisomicin, Gentamicin, Tobramycin, and BB-K8. Antimicrob. Agents Chemother. 5:667-669,1974.
10. Lode, H. et al. : Comparative Pharmacokinetics and Clinical Experiences with a new Aminoglycoside Derivative: Sisomicin. Dtsch. Med. Wochenschr. 100: 2144-2150, 1975.
11. Meyers, B. R. et al. : Comparación de las Actividades Antibacterianas de Sisomicina y Gentamicina contra Bacterias Gramnegativas. Antimicrob. Agents Chemother. 8: 757758, 1975.
12. Waits, J. A. et al. : Comparative Activity of Sisomicin, Gentamicin, Kanamycin and Tobramycin. Antimicrob. Agents Chemother. 2: 431-437, 1972.
13. Waitz, J. A. : Laboratory Evaluation of Aminoglycoside Antibiotics. Dev. Indust. Microbiol. 16: 161-174, 1975.
14. Young, L. S. and Hewitt, W. L. : Activity of five Aminoglycoside Antibiotics In Vitro Against Gramnegatives. Chemother. 4: 617-625, 1973.
15. Yourassowsky, E. et al. : Antistaphylococcal Activity of Sisomicin and four other Aminoglycosides Against Strains Sensitive and Resistant to Methicillin. Infection 3: 148149, 1975.
16. Bodey, G. P. et al. : Feasibility of Administering Aminoglycoside Antibiotics by Continuous Intravenous Infusion. Antimicrob. Agents Chemother. 8: 328-333, 1975.
17. Da Costa Regua Filho, O. : Un Nuevo Aminoglicosido Sisomicina en Infecciones Sistémicas. Folha Med. 71: 355-358, 1975.
18. Etra, W. y Col. : Sisomicina en Infecciones de las Vías Urinarias. Urology. 7: 160-164, 1976
19. Leite, E. V. et al. : Estudio de un Nuevo Antibiótico Aminoglicósido, Sisomicina, en el Tratamiento de Infecciones Sistémicas. Folha Med. 71: 421-424, 1975.
20 . Mosegaard, A. y Col. : Tratamiento con Sisomicina de Infecciones Urinarias Complicadas en Enfermos con Diversos Grados de Compromiso Funcional del Riñón Infection. 3: 143-147, 1975.
21. Stewart, C. et al. : Actividad In Vitro de la Sisomicina, un Antibiótico Aminoglicósido frente a aislados Clínicos. J. Antibiot. 28: 149-155, 1975.
22. Weinstein, M. J. et al. : Antibiotic 6640, a New Micromonospora Produced Aminoglycoside Antibiotic. J. Antibiot. (Tokyo) 23: 551-554, 1970.