Trabajos Originales
Angela M. Tobón, Liliana Franco, Ana L. Correa, Fernando Bedoya, Jorge Ortega, Mónica Soto, Myrtha Arango, Olga L. Valencia, Angela Restrepo
Dra. Angela María Tobón: Internista; Liliana Franco: Microbióloga: Dra. Ana Lucía Correa: Infectóloga; Olga Lucía Valencia: Bacterióloga; Myrtha Arango: Ph. Sc; Angela Restrep: PHD. Corporación para Investigaciones Biológicas (CIB); Dres. Fernando Bedoya, Jorge Ortega: Neumólogos, Hospital La María; Dra. Mónica Soto: Intersida. Medellín.
Objetivo: mostrar las diferencias existentes entre los pacientes con histoplasmosis aguda, diseminada y crónica, los cuadros clínicos y radiológicos, y la efectividad de los estudios micológicos utilizados para su diagnóstico.
Método: se trata de un estudio descriptivo, retrospectivo hecho en el período de 1987 a 1996, en el cual se analizaron las historias clínicas de 49 pacientes con histoplasmosis, diagnosticada con base en pruebas micológicas. Se encontraron 19 pacientes con la forma aguda, 18 con la diseminada y 12 con la pulmonar crónica. Para encontrar datos que permitieran un diagnóstico diferencial, los cuadros clínicos fueron comparados con los presentados por pacientes que sufrían enfermedades diferentes a la histoplasmosis pero cuyos signos y síntomas eran similares.
Resultados: en 94% de los pacientes con la forma aguda no existían antecedentes de enfermedad previa pero sí factores epidemiológicos predisponentes. En 63% el cuadro consistió en fiebre, tos, alteraciones patológicas en las radiografías de tórax; en 95% las serologías fueron reactivas pero no se logró el aislamiento del hongo.
La forma diseminada del paciente inmunocomprometido (principalmente VIH-SIDA), se caracterizó por fiebre, compromiso del sistema reticuloendotelial y lesiones de piel y mucosas.
Radiológicamente el tórax fue normal en 59%, las serologías reactivas en 44% y el hongo se aisló en 93% de los casos. La forma pulmonar crónica se presentó en pacientes de edad avanzada con enfermedad pulmonar de base, y se caracterizó por fiebre, tos y expectoración; se presentaron infiltrados con cavitación en 50%, serología reactiva en 83% y el aislamiento del hongo de las secreciones respiratorias fue posible en 67% de los casos. Discusión: los hallazgos concuerdan con otros ya publicados. Sin embargo, con base en ellos se han elaborado algoritmos diagnósticos que facilitan la labor del médico.
Las manifestaciones clínicas de la histoplasmosis son extremadamente variables y por ello suele confundirse con otras patologías de origen microbiano y neoplásico (1). A pesar de que la entidad es reconocida con regularidad en Colombia, muchos pacientes son diagnosticados tardíamente (2).
La infección por Histoplasma capsulatum var. capsulatum se adquiere por via áerea, al inhalar las esporas infectantes; gracias a su pequeño tamaño, éstas llegan hasta los alvéolos, donde se transforman en levaduras y dan así comienzo al proceso infeccioso (1). La infección primaria aguda no suele acompañarse de síntomas; su intensidad y duración dependen tanto del tamaño del inóculo infectante, como del estado inmune del hospedero. En presencia de un inoculo pequeño, la gran mayoría de los individuos inmunocompetentes desarrollan una infección asintomática que cursa como un síndrome subclínico; sólo 10% de los expuestos desarrollan enfermeda d manifiesta (3). Estos pacientes presentan, en su mayoría, enfermedad pulmonar con fiebre, tos, fatiga y dolor torácico, que desaparecen gradualmente sin requerir tratamiento. Las radiografías de tórax suele n mostra r u n infiltrad o neumónico, acompañado, en algunos casos, de hipertrofia de los ganglios linfáticos mediastinales (4). No ocurre lo mismo luego de la exposición a un inóculo masivo de H. capsulatum var . capsulatum, ya que en la mayoría de los casos se desarrolla un a infección sintomática con compromiso pulmonar severo y enfermeda d diseminada; menos frecuentemente, ocurren complicaciones tales como síndromes compresivos de vía áerea y esófago por crecimiento ganglionar mediastinal (5), así como reacciones inmunológicas con pericarditis (10%), artritis y eritema nudoso (10%) (6,7).
En pacientes con defectos estructurales pulmonares, en especial los fumadores con enfisema, suele presentarse la forma crónica de la histoplasmosis. Lo s síntomas que son similares a los de la tuberculosis postprimaria son tos productiva, diaforesis nocturna, pérdida de peso, fatiga e infiltrados reticulonodulares apicales que pueden llegar a la cavitación (8). Sin tratamiento, la enfermedad es progresiva, se forman nuevas cavidades y el daño se extiende a diferentes áreas del pulmón. En pacientes debilitados, la enfermedad puede diseminarse (9, 10).
La histoplasmosis diseminada es la más severa de las presentaciones de esta micosis; ocurre principalmente en pacientes inmunocomprometidos, incapaces de controlar la fungemi a que ocurre luego de la infección aguda (11). Sin embargo, puede presentarse también en individuos sin una condición predisponente conocida. En personas con defectos de la inmunidad celular, la infección es progresiva y a menudo fatal. Su espectro clínico va desde la forma aguda rápidamente fatal, hasta la forma crónica, intermitente, que puede cursar por años antes de llegar al diagnóstico etiológico (12). En la forma aguda, el paciente presenta fiebre, anorexia, pérdida de peso y malestar, síntomas que se acompañan de hepatomegalia, lesiones de piel y mucosas, meningitis e insuficiencia suprarrenal. El laboratorio puede evidenciar pancitopenia y elevación de las pruebas hepáticas (13). La radiografía de tórax es normal en la tercera parte de los pacientes o muestra, en los restantes, infiltrados miliares, focales, con o sin adenopatías mediastinales (14). En personas con defectos de la inmunidad celular, la infección es progresiva y conlleva altas tasas de mortalidad (83 a 93%), a menos que se instaure un tratamiento específico (10).
El presente estudio comprende tres aspectos: 1) Análisis del cuadro clínico y radiológico, así como de los métodos de laboratorio utilizados para llegar al diagnóstico de las varias formas clínicas de histoplasmosis. 2) Comparación de los cuadros clínicos y radiológicos de pacientes con histoplasmosis y otras patologías consideradas en el diagnóstico diferencial debido a su similitud. 3) Diseño de algoritmos que pudieran ser de utilidad para el diagnóstico oportuno de las diferentes presentaciones clínicas de la histoplasmosis.
Desde 1987 a 1996 se buscaron en los archivos de la Corporación para Investigaciones Biológicas (CIB), las historias clínicas de 49 pacientes con histoplasmosis comprobada por pruebas micológicas y cuyo tratamiento hubiese sido realizado en la institución. Se analizaron los datos demográficos, los antecedentes epidemiológicos, los signos y síntomas al momento del diagnóstico y la eficacia de los exámenes micológicos practicados. Se estudiaron, además, los hallazgos de las radiografías del tórax.
Se agruparon los pacientes de acuerdo con la clasificación de Goodwin y Des Prez (1978) (3). Resultaron así 19 con la forma pulmonar aguda (epidémica) del hospedero normal y 30 con la forma oportunista del hospedero anormal; en el último grupo se encontraron 18 enfermos con la forma diseminada y 12 con la forma pulmonar crónica.
Las pruebas utilizadas para el diagnóstico micológico fueron directos y cultivos de diversas muestras clínicas (esputos, lavado broncoalveolar, sangre, médula ósea, biopsias y aspirado de ganglio linfático, orina, exudado de lesiones de piel y mucosas) y estudios inmunológicos.
Examen directo
Los extendidos de las muestras fueron teñidos con Giemsa para demostrar la presencia de H. capsulatum var capsulatum, prueba que tiene sensibilidad variable de acuerdo con las formas clínicas; 9% para la aguda, 43% para la diseminada y 17% para la pulmonar crónica (1, 8, 14, 15).
Cultivos
Todas las muestras fueron sembradas en cuatro cajas de Petri con dos medios sólidos, agar glucosado de Sabouraud y Sabouraud modificado (Mycosel, BBL). Para los hemocultivos se empleó el medio bifásico de Castañeda y un medio líquido, caldo de tripticasa soya (BBL), los cuales se incubaron a temperatura ambiente y a 37-C, respectivamente. Las lecturas se realizaron periódicamente por cuatro semanas. Se ha informado que la sensibilidad de los cultivos es baja (10 a 15%) en la forma aguda pero aumenta en la pulmonar crónica (67 a 85%) y alcanza su máximo en la diseminada (84 a 90%) (1, 8,14,15).
Pruebas inmunológicas
Se emplearon la inmunodifusión en gel de agar (IDGA) (15-19) y la fijación del complemento (FC) (15-20), las que utilizan antígenos de H. capsulatum, como son la histoplasmina y las levaduras totales. La sensibilidad de estas pruebas es de 80 a 90% en la forma aguda, de 70 a 80% en la diseminada y de 95 a 100% en la forma pulmonar crónica (15).
Comparación clínico-radiológica con otras patologías
Los tres grupos de pacientes con histoplasmosis fueron comparados con enfermos que presentaban situaciones clínicas similares, pero cuyos diagnósticos eran diferentes. En el caso de la histoplasmosis aguda, se estudiaron 19 pacientes con infección respiratoria baja, adquirida en la comunidad. Para la forma diseminada se analizaron las historias de 15 pacientes con adenopatías y/o hepatoesplenomegalia que teman diagnósticos comprobados de tuberculosis ganglionar, linfoma o carcinomatosis. El grupo de los pacientes con histoplasmosis pulmonar crónica fue comparado con 12 pacientes que padecían tuberculosis pulmonar igualmente crónica.
Con base en el análisis de los datos clínicos, epidemiológicos radiológicos y la efectividad de las pruebas de diagnóstico micológico, se ha preparado algoritmos (flujogramas) para que el médico pueda llegar con alguna certeza, al diagnóstico de las tres formas clínicas de una enfermedad tan polifacética como la histoplasmosis (Figuras 1, 2 y 3).
De 49 pacientes estudiados, 19 presentaban la forma pulmonar aguda (epidémica) del hospedero normal y los 30 restantes, la forma oportunista del hospedero anormal. De estos últimos, 18 presentaban alteraciones del estado inmune y exhibían la form a diseminada; 16 de ellos eran VIH+ o tenían SIDA y los dos restantes, antecedentes de alcoholismo y desnutrición.
La forma pulmonar crónica, presente en los 12 pacientes restantes, se encontró en cinco pacientes con antecedente de tuberculosis, en dos con EPO C y en dos con asma crónica. En los tres pacientes restantes no se halló alteración de base (Tabla 1).
Hubo 38 pacientes (77.5%) de sexo masculino y 11 (22.4%) del femenino(Tabla 2). La edad promedio para la forma pulmonar crónica fue de 41.5 años; la forma aguda se presentó en pacientes con edad promedio de 28 años y la forma diseminada, en una de 35 años (Tabla 2 ).
El antecedente de una actividad relacionada con la creación de aerosoles infectantes, como trabajar en agricultura o en demolición, se encontró en 18 de los 19 pacientes con histoplasmosis aguda (94%), en ocho de los 12 con la forma crónica, y en cinco de los 18 con la forma diseminada. El tiempo de evolución de la sintomatología antes del diagnóstico fue de seis semanas para la form a aguda, de 16 semanas para la diseminada, y mayor de 20 meses para la forma crónica. Al momento de la primera consulta, todos los pacientes presentaron en común ciertos signos y síntomas, entre los que se destacan : fiebre, tos, expectoración, adenopatías y pérdida de peso (Figura 4). Sin embargo, se anotaron diferencias importantes en cuanto a la frecuencia de algunos de ellos como las adenopatías, encontradas en 89% de los pacientes con la forma diseminada, y sólo en 16% de la forma aguda. También se encontraron diferencias en la frecuencia de las lesiones de piel y mucosas, 56% en la forma diseminada, 16% en la aguda, y 33% en la forma pulmonar crónica. La presencia de anorexia fu e notable en la forma diseminada, 72%, pero sólo 16% en la forma aguda (Figura 4).
Por otra parte, se encontraron signos y síntomas particulares a cada una de las tres formas de histoplasmosis, como puede verse en la Tabla 3.
Se evidenció alteración pulmonar en las radiografías en más de la mitad de los casos (28 de 48), pero se anotaron diferencias de acuerdo con el grupo (Figura 5). En la forma aguda, la presentación fu e nodular en 37% y miliar en 27% de los casos. En 59% de los pacientes con la forma diseminada no se observaron anormalidades radiológicas; cuando éstas se presentaron, correspondieron a infiltrados nodulares (23.5%) y miliares (18%). En 50% de los pacientes con la forma pulmonar crónica, predominó el cuadro cavitario, seguido en frecuencia por el infiltrado nodular (25%).
En el diagnóstico micológico (Figura 6), la visualización del hongo en las varias muestras clínicas fue posible en 90% de los pacientes con la forma diseminada, y en 37% de la forma crónica. El examen directo fue siempre negativo en las formas agudas.
El aislamiento del hongo en cultivo no fue logrado en ninguno de los casos de la forma aguda pero sí en casi todos los pacientes (93%) con la forma diseminada e igualmente, en más de la mitad (67%) de los pacientes con la forma crónica.
Globalmente , las pruebas serológicas fueron reactivas en 65%. El más alto porcentaje de reactividad se observó en las formas agudas, en las cuales la FC reconoció anticuerpos en 95% y la ID en 68% de los pacientes. En orden de frecuencia, siguió la pulmonar crónica con FC reactiva en 83% e ID en 58% . En la diseminada , este porcentaje fue menor, 44%, tanto en la FC como en la ID (Figura 6).
Al comparar los signos y síntomas de los pacientes con entidades diferentes a la histoplasmosis, sólo se encontraron diferencias estadísticamente significativas en ciertos parámetros. Así, se anotó mayor frecuencia de fiebre en la histoplasmosis diseminada y en la pulmona r crónica que en los pacientes con las otras entidades clínicamente similares. Por otra parte, la presencia de tos y de crépitos, fue más frecuente en la infección respiratoria bacteriana que en la histoplasmosis. La anorexia fue un síntoma más común en pacientes con tuberculosis, que con histoplasmosis pulmonar crónica. Al comparar el aspecto radiológico, sólo se anotó que la radiología de tórax fue normal en mayor número de pacientes con histoplasmosis diseminada , que en el grup o control.
En el establecimiento del diagnóstico de infección por H capsulatum var. capsulatum, la sospecha clínica es muy importante; y está fundamentada en el tipo de paciente, sus patologías previas o de base y el riesgo ocupacional o ambiental de exposición al hongo.
En nuestra serie encontramos 19 personas sanas que desarrollaron histoplasmosis aguda, 18(95% ) tuvieron antecedent e epidemiológico consistente en la creación de aerosoles infectantes, hecho que es fundamental para la sospecha diagnóstica (3). Su cuadro clínico fue el de un síndrome constitucional, febril, tal como ha sido descrito (21); aunque con menor frecuencia, también se anotó dolor pleurítico (21%), síntoma encontrado por otros autores en dos terceras partes de los pacientes (3).
En la forma aguda, las anormalidades radiológicas correspondieron a las informadas por otros autores (1), pero en esta serie se anotó una mayor frecuencia de formas miliares (26%) reportadas como poco frecuentes y que sugieren exposición a un inóculo masivo (22, 23).
En los casos agudos, la observación y el aislamiento del hongo de secreciones respiratorias han sido considerado infre cuentes (3); por el contrario la alta reactividad (95%) de las pruebas serológicas confirma su importancia en el establecimiento del diagnóstico de pacientes inmunocompetentes (24).
La forma diseminada de la histoplasmosis era rara antes de 1980; sin embargo, ella ocurre ahora en 9 a 30% de los pacientes VIH+ y con SIDA, explicándose la variación por el área endémica de residencia (25). Esta forma se asocia, además, con ciertas condiciones terapéuticas que producen defectos en la inmunidad celular como son el empleo de citotóxicos, corticoesteroides e inmunosupresores (11). Ocasionalmente se puede encontrar también en estados menos severos de inmunodeficiencia como son los causados por desnutrición y alcoholismo, como se observó en dos pacientes de nuestra serie. Esta forma, inclusive se puede desarrollar en pacientes en los que no se encuentra factor predisponente (14).
De nuestros pacientes con histoplasmosis y SIDA, al igual que los informados en el Hospital Muñiz de Buenos Aires, Argentina (26), 56% fueron menores de 30 años; sin embargo, a diferencia de este grupo, los nuestros pertenecían todos al sexo masculino.
La baja relación con una exposición ambiental previa (27%) sugiere que en la mayoría de los casos, la histoplasmosis diseminada ocurre, probablemente, por reacivación de un foco latente (27). El cuadro febril característico de la forma diseminada se acompañó de adenopatías en un alto porcentaje (89%) de nuestros pacientes, hallazgo que se correlaciona con lo ya informado (25). Sin embargo, en esta serie, la presencia de lesiones de piel y, mucosas en más de la mitad de los pacientes (56%) fue superior a lo informado (10%) en la literatura (28). La presencia de este tipo de lesiones facilita la visualización y cultivo del hongo a partir de las correspondientes secreciones, 90 y 93%, respectivamente; lo cual indica su efectividad en el establecimiento del diagnóstico. Por el contrario en los especímenes respiratorios, la frecuencia de aislamientos en la forma diseminada fue más baja (17%) de lo informado en otros trabajos (50 a 75%) (14, 25,27).
No se detectaron anormalidades radiológicas en la mitad de los pacientes con histoplasmosis diseminada (29), lo. cual está de acuerdo con lo publicado (59%) (28). Como anormalidades, encontramos los infiltrados nodulares (23%) y miliares (17.6%), estos últimos con frecuencia inferior a lo informado (35%) (29).
La forma pulmonar crónica, menos frecuente, se manifestó con fiebre y síntomas respiratorios en 83% de los pacientes. El Histoplasma capsulatum var capsulatum actuó como agente oportunista en nueve de los 12 pacientes (72%), los cuales presentaban condiciones de base reconocidas (EPOC, asma). Su aislamiento de secreciones respiratorias se dio en 67% de los casos y las pruebas serológicas apoyaron el diagnóstico en 83% de ellos. En 50% de nuestros pacientes, las radiografías de tórax mostraron un proceso infiltrativo apical con cavitación, patología ésta que guarda gran similitud con la tuberculosis de reactivación (8). Al comparar las distintas presentaciones clínicas de la histoplasmosis con aquellas de los pacientes con patologías que se prestan a un diagnóstico diferencial, no se encontraron diferencias importantes que permitieran, por ellas mismas, establecer el diagnóstico. Estos datos destacan no solamente la importancia de antecedentes epidemiológicos en algunos casos, si no también y en forma definitiva, el valor de las pruebas micológicas con las cuales se llega a una definición del caso. Como para ordenar tales pruebas se requiere un alto índice de sospecha clínica, sería deseable que el médico tuviera un conocimiento más amplio de las manifestaciones de la histoplasmosis.
Sería importante también realizar un estudio prospectivo para validar los algoritmos; en el presente trabajo, este objetivo no fue logrado debido a la carencia de pacientes con patologías diferentes a la histoplasmosis en quienes se hubiese realizado en forma sistemática, las varias pruebas micológicas.
Objective: to show the differences existing among patients with acute, disseminated and chronic pulmonary histoplasmosis, and to illustrate the corresponding clinical and radiographic presentations as well as the effectivity of the mycological studies employed for diagnosis.
Methods: during the period 1987 through 1996, we studied retrospectively the records of 49 patients with mycologically proven histoplasmosis. We found 19 patients with the acute form, 18 with disseminated and 12 with the chronic pulmonary forms of the disease. In order to determine whether or not a diagnosis of histoplasmosis could be established on the basis of the clinical manifestations, we also studied patients with diseases that could be included in the differential diagnosis, such as chronic pulmonary tuberculosis, community-acquired pneumonia, lymphoma and neoplastic processes.
Results: in 94% of the patients with the acute form, no other diseases were present but previous exposure to contaminated aerosols was demonstrated in all. In 63% of these patients, the clinical presentation consisted of fever, cough and radiological alterations of the lungs. Most of the patients (95%) had circulating antibodies against H. capsulatum var. Capsulatum but the fungus was not seen nor isolated from various clinical specimens.
The disseminated form was diagnosed in immunosuppressed patients, especially in the HIVAIDS group. The disease was characterized by fever, involvement of the reticulo-endothelial system and lesions of the skin and mucous membranes. Radiologically, the lungs were considered normal in 50% of the cases. Serological tests were reactive in 44% but the fungus was isolated in almost all the cases (93%).
The chronic pulmonary form was observed in elderly patients who had previous lung damage. The entity was characterized by fever and productive cough. In half of the patients, the radiological examination revealed infiltrates with cavitation; H. capsulatum var. Capsulatum was isolated from respiratory secretions in 67% of the patients and the serological tests showed antibodies in a larger proportion (83%) of cases.
Comments: these findings are in agreement with those reported previously for histoplasmosis; however, they served to prepare diagnostic algorythms that would prove useful to the physician in the diagnosis of this protean mycosis.
Los autores expresan su agradecimiento a la compañía Janssen Farmacéutica por su auspicio en la adecuada atención y en el tratamiento de los pacientes que conforman el presente grupo de estudio.
1. Wheat JL. Histoplasmosis: recognition and treatment. Clin Infect Dis 1994; 19: S19- S27.
2. Múnera MI, Echevarría Ε H. istoplasmosis: correlación clínico-radiológica. Medicina UPB, 1990; 9: 143-148.
3. Goodwin RA, Loyd JE, Des Prez RM. Histoplasmosis in normal hosts. Medicine 1981; 60: 231-266.
4. Gurney JW,Conces DJP. ulmonary histoplasmosis. Radiology 1996; 199: 297- 306.
5. Alarcón GL.C linical problems in cardiopulmonary disease: Histoplasmosis with symptomatic lymphadenopathy. Chest 1980; 77: 213-215.
6. Wheat LJ, Stein L, Corya BC, et al. Pericarditis as a manifestation of histoplasmosis during two large urban outbreaks. Medicine 1983; 62: 110-119.
7. Rosenthal J, Brandt KD, Wheat LJ, Slama TG. Rheumatologie manifestations of histoplasmosis in the recent Indianapolis epidemic. Arthr Rheum 1983; 26: 1065- 1070.
8. Wheat LJ, Wass J, Norton J, Kholer RB. French MLV. Cavitary histoplasmosis ocurring during two large urban outbreaks: analysis of clinical, epidemiologic, roentgenographic, and laboratory features. Medicine 1984; 63: 201-209.
9. Goodwin RA, Owens FT,Snell JD, et al. Chronic pulmonary histoplasmosis. Medicine 1976; 55: 413-452.
10. Furcolow ML, Doto IL,Tosh FE, Lynch HS. Course and prognosis of untreated histoplasmosis. Jama 1961; 177: 292-296.
11. Wheat LJ, Slama IG, Norton JA, et al. Risk factors for disseminated or fatal histoplasmosis: analysis of a large urban outbreak. Ann Intern Med 1982; 96: 159- 163.
12. Goodwin RA, Shapiro JL, Thurman GH, Thurman SS, Des Prez RM. Disseminated histoplasmosis clinical and pathologic correlations. Medicine 1980; 59: 1-33.
13.Sarosi GA, Voth DW, Dahl BA, Doto JL, Tosh FE. Disseminated histoplasmosis: results of long term follow-up. A Center for Disease Control cooperative mycoses study. Ann Intern Med 1971; 75: 511-516.
14. Sathapatayavongs B, Batteiger BE, Wheat L J , Slama TG, Wass JL. Clinical and laboratory features of disseminated histoplasmosis during two large urban outbreaks. Medicine 1983; 62: 263-270.
15. Wheat, J. Histoplasmosis in the Acquired Immune Deficiency Syndrome. Current Topics in Med Mycol 1996, 7: 7-18.
16. Campbell MC, Stewart JL. The Medical Mycology Handbook. Wiley Med J Wiley and Sons, New York 1980; 87-92.
17. Palmer DF, Kaufman L, Kaplan W, Caballero J. Macro- immunodiffusion test for Histoplasmosis. In: Balows Α.. ed. Serodiagnosis of mycotic diseases. Springfield, Illinois: Charles C. Thomas, 1977: 19-27.
18. Palmer DF, Kaufman L, Kaplan W, Caballero J. The Complement Fixation Test. In: Balows Α., ed. Serodiagnosis of mycotic diseases. Springfield, Illinois: Charles C. Thomas; 1977: 155-178.
19. Pan American Sanitary Bureau, 1977. Coordinating Committee for the Mycoses. Subcommittee on diagnostic procedures. Manual of standarized sérodiagnostic procedures for systemic mycoses Part I. Agar Immunodiffusion test. Washington. DC. 363-381.
20. Pan American Sanitary Bureau. 1977. Coordinating Committee for the Mycoses. Subcommittee of diagnostic procedures. Manual of standarized sérodiagnostic procedures for systemic mycoses. Part Π. The complement fixation test. Washington, DC. 135-140.
21. Wheat LJ, Slama TG, Eitzen HE, Kohler RB, French MLV, Bieseckler JL. A large urban outbreak of histoplasmosis: clinical features. Ann Intern Med 1981; 94: 331- 337.
22. Rubin H, Furcolow ML, Yates JL, Brasher CA. The course and prognosis of histoplasmosis. Am J Med 1959; 27: 278- 288.
23. Christoforidis AJ. Radiologic manifestations of histoplasmosis. Am J Radiol 1970; 109: 478-490.
24. Buechner, AA, Seabury JH, Campbell CC, George LK, Kaufman L.The diagnosis of pulmonary mycosis. Report of the Committee on Fungus Diseases and Subcommittee on Criteria for Clinical Diagnosis. Am Coll Chest Physicians. Chest 1973; 63: 259-270.
25. Wheat LJ, Connolly-Stringfield PA, Backer RL. et al. Disseminated histoplasmosis in the acquired immune deficiency syndrome: clinical findings, diagnosis and treatment. Review of the literature. Medicine 1990; 69: 361-374.
26. Negroni R, Robles AM, Arechavala A, y Taborda A. Histoplasmosis diseminada en pacientes con SIDA, su evolución y tratamiento. Rev Argent Micol 1991; 14: 5-12.
27.Wheat LJ. Histoplasmosis in the acquired immunodeficiency syndrome. Current Topics Med Mycol 1996; 7: 7- 18.
28. Cohen PR, Bank DE, Silvers DN, Grossman ME. Cutaneous lesions of disseminated histoplasmosis in human immunodeficiency virus infected patients. J Amer Acad Dermatol 1990; 23: 422- 428.
29. Conces DJ Jr, Stockberger SM, Tarver RD, Wheat LJ . Disseminated histoplasmosis in AIDS: findings on chest radiographs. Am J Radiol 1993; 160: 15-19.
12. Goodwin RA, Shapiro JL, Thurma n GH, Thurma n SS, Des Prez RM. Disseminated histoplasmosis clinical and pathologic correlations. Medicine 1980;
59: 1-33.
13.Sarosi GA, Voth DW, Dahl BA, Doto JL, Tosh FE. Disseminated histoplasmosis: results of long term follow-up. A Center for Disease Control cooperative mycoses study. Ann Intern Med 1971; 75:
511-516.
14. Sathapatayavong s B, Batteiger BE, Wheat L J, Slama TG, Wass JL. Clinical and laboratory features of disseminated histoplasmosis during two large urban outbreaks. Medicine 1983; 62: 263-270.
15. Wheat, J. Histoplasmosis in the Acquired Immune Deficiency Syndrome. Current Topics in Med Mycol 1996, 7: 7-18.
16. Campbell MC, Stewart JL. The Medical Mycology Handbook. Wiley Med J Wiley and Sons, New York 1980; 87-92.
17. Palmer DF, Kaufman L, Kaplan W, Caballero J. Macroimmunodiffusion test for Histoplasmosis. In: Balows Α.. ed. Serodiagnosis of mycotic diseases. Springfield, Illinois: Charles C. Thomas, 1977:
19-27.
18. Palmer DF, Kaufman L, Kaplan W, Caballero J. The Complement Fixation Test. In: Balows Α., ed. Serodiagnosis of mycotic diseases. Springfield, Illinois: Charles C. Thomas; 1977: 155-178.
19. Pan American Sanitary Bureau, 1977. Coordinating Committee for the Mycoses. Subcommittee on diagnostic procedures.
Manual of standarized sérodiagnostic procedures for systemic mycoses Part I. Agar Immunodiffusion test. Washington. DC.
363-381.
20. Pan American Sanitary Bureau. 1977. Coordinating Committee for the Mycoses. Subcommittee of diagnostic procedures. Manual of standarized sérodiagnostic procedures for systemic mycoses. Part Π. The complement fixation test. Washington, DC.
135-140.
21. Wheat LJ, Slama TG, Eitzen HE, Kohler RB, French MLV, Bieseckler JL. A large urban outbreak of histoplasmosis: clinical features. Ann Intern Med 1981; 94: 331-
337.
22. Rubin H, Furcolow ML, Yates JL, Brasher CA. The course and prognosis of histoplasmosis. Am J Med 1959; 27: 278-
288.
23. Christoforidis AJ. Radiologic manifestations of histoplasmosis. Am J Radiol 1970;
109: 478-490.
24. Buechner, AA, Seabury JH, Campbell CC, George LK, Kaufman L.The diagnosis of pulmonary mycosis. Report of the Committee on Fungus Diseases and Subcommittee on Criteria for Clinical Diagnosis. Am Coll Chest Physicians. Chest
1973; 63: 259-270.
25. Wheat LJ, Connolly-Stringfield PA, Backer RL. et al. Disseminated histoplasmosis in the acquired immune deficiency syndrome: clinical findings, diagnosis and treatment. Review of the literature. Medicine 1990; 69: 361-374.
26. Negroni R, Robles AM, Arechavala A, y Taborda A. Histoplasmosis diseminada en pacientes con SIDA, su evolución y tratamiento. Rev Argent Micol 1991; 14:
5-12.
27.Wheat LJ. Histoplasmosis in the acquired immunodeficiency syndrome. Current Topics Med Mycol 1996; 7: 7-
18.
87. Cohen PR, Bank DE, Silvers DN, Grossman ME. Cutaneous lesions of disseminated histoplasmosis in human immunodeficiency virus infected patients. J Amer Acad Dermatol 1990; 23: 422-
428.
29. Conces DJ Jr , Stockberger SM, Tarver RD, Wheat LJ. Disseminated histoplasmosis in AIDS: findings on chest radiographs. Am
J Radiol 1993; 160: 15-19.