PRESENTACION DE CASOS DEFICIENCIA DE LA PROTEINA INHIBIDORA DEL PRIMER FACTOR DEL COMPLEMENTO

Se presenta una paciente de 33 años con episodios súbitos de edema facial y de miembros superiores desencadenados por traumatismos leves. Los episodios ceden espontáneamente y no son prevenidos por la administración de corticoides o antihistamínicos.

El nivel de C1 inh fue de 40% y el de C4 se encontró disminuido, indicando consumo de los factores de lavía clásica. Se analizan las características clínicas y de laboratorio, concluyendo que el cuadro corresponde a angioedema hereditario causado por deficiencia de C1 inh.

INTRODUCCION

El término complemento fue escogido para determinar la propiedad del suero de potenciar la habilidad de los anticuerpos para ligar bacterias o eritrocitos ( 1 ).

Actualmente se considera el complemento como un complejo sistema biológico, multimolecular y escalonado; pieza clave en el desarrollo de la respuesta inmune (2).

La actividad del complemento se deriva de la interacción secuencial entre las proteínas del sistema (3) ya sea por la vía clásica (4) o por la vía alterna (5).

Se han reconocido deficiencias específicas de factores del complemento, asociadas a múltiples enfermedades adquiridas o congénitas (1,6).

El plasma normal contiene mecanismos reguladores del sistema, encargados de modular su actividad enzimática. Las proteínas reguladoras de la vía clásica son cuatro: proteína de unión a C4, proteína inactivadora de C3b (1), proteína 3 y proteína inhibidora del primer factor del complemento (C1 inh) (7). Las proteínas reguladoras de la vía alterna son tres: 1, properdina (P) y la globulina B-1H (H) (1, 2) (Figura 1).


Figura 1. Proteínas reguladoras del complemento humano.

La proteína C1 inh reconoce y destruye la actividad enzimática de Cl. También inhibe el factor de Hageman y sus fragmentos, el factor XI del sistema de coagulación, la plasmina y la calicreína (3).

Los pacientes con bajos niveles funcionales de Cl inh pueden presentar el cuadro clínico conocido como angioedema hereditario (AEH) (3, 10).

El propósito de esta comunicación es presentar un caso de deficiencia de Cl inh estudiado en la Unidad de Reumatologia del Departamento de Medicina Interna del Hospital San Juan de Dios de Bogotá (HSJD).

PRESENTACION DEL CASO

Mujer de 33 años, natural y procedente de Neiva (Huila), casada, dedicada a los oficios domésticos quien consultó al H. S. J. D. en noviembre de 1985 por presentar edema facial y de los miembros superiores en forma episódica desde los 16 años de edad. El primer episodio lo presentó tres meses después de su primer parto y se caracterizó por edema progresivo de la mano y el antebrazo izquierdos, indoloro y acompañado de enrojecimiento. El episodio duró aproximadamente 24 horas y cedió espontáneamente sin dejar secuelas. Los episodios posteriores comprometieron miembros superiores e inferiores simultáneamente.

Tres meses antes de la consulta presentó edema que comprometió la cara, principalmente párpados, labios y lengua y por primera vez lo relacionó con pequeños traumas locales considerados sin importancia. La paciente presentaba uno a dos episodios por año permaneciendo completamente asintomática entre los intervalos. Como antecedentes de importancia refiere haber recibido tratamiento a base de antiinflamatorios no esteroideos, antihistamínicos y corticoides sin lograr prevenir ni disminuir la sintomatología. No existen antecedentes de exposición a tóxicos ni de enfermedades previas. La paciente siempre había gozado de buena salud. Su historia ginecoobstétrica es normal. No hay antecedentes traumáticos ni alérgicos.

Negó historia de fotosensibilidad, artralgias, Raynaud, caída del cabello, úlceras orales, disnea, rigidez matinal, convulsiones, cambios mentales y cefalea. Tiene dos hijas de 14 y 15 años que presentan la misma sintomatología, pero debido a su residencia en otra ciudad no pudieron ser examinadas.

En el examen físico se encontró TA 120/70, FC 80/mn, FR 18/mn, peso 59. 5 kg, talla 1. 64 m. El examen de la cabeza, tiroides, senos, cardiovascular, pulmonar, absolutamente normal. Se sospechó colagenosis y se remitió a la consulta de Reumatología donde es vista en diciembre de 1985. En este momento estaba tomando 10 mg de prednisolona.

En febrero de 1986 fue hospitalizada en Neiva por presentar severo episodio de edema facial, orbicular, labial, lingual, de miembros superiores e inferiores.

El episodio se acompañó de enrojecimiento pero no de prurito ni dolor y fue desencadenado por un trauma leve a nivel facial. No presentó sintomatología gastrointestinal ni respiratoria. Recibió tratamiento a 358 base de líquidos parenterales y corticoides. Fue dada de alta con prednisona 10 mg por vía oral diarios.

Los exámenes de laboratorios (mayo de 1966) mostraron: hemoglobina 14. 5 gm%, hematocrito 44%, VSG 11 mm/hora (Westergren), leucocitos 7. 950/ mm3, neutrófilos 52%, linfocitos 46%, eosinófilos 2%, plaquetas 325. 000/mm3, parcial de orina normal; el examen de las heces mostró huevos de Giardia lamblia.

Química sanguínea, glicemia 76 mg/dl, nitrógeno uréico 8. 02 mg/dl, creatinina 0. 59 mg/dl, bilirrubina total 0. 76 mg%, fosfatase alcalina 34 unidades, alaminoaminotransferasa (ALT) 15 Ul, aspartatoaminotransferasa (AST) 33 Ul, antiestreptolisinas 50 unidades Todd, tiempo de protrombina 12 segundos (control de 12 segundos). TSH basal 1. 4 Ul, RSH post estimulación con TRH normal. VDRL no reactivo,factor reumatoideo (látex) negativo.

Los anticuerpos antinucleares fueron positivos 1/80 en julio, negativos en agosto y positivos 1/80 con patrón moteado (línea celular HEp-2) en noviembre de 1985. En enero de 1986 los anticuerpos contra ribonucleoproteínas (anti-RNP) fueron positivos 1/200, anti-3m negativo, anti-DNA negativo, células LE negativas, PCR negativa. Electroforesis de proteínas normal.

En noviembre de 1985 C3 146 mg/dl (Normal hombres: 68-206, mujeres: 38-252), C4 5. 5 mg/dl (normal hombres: 13-75, mujeres 12-72), CH50 66 U/ml (Normal 100-200 U CH50), C1 inh 7. 2 mg/dl (norma! 16. 6-33). En marzo de 1986, C3 156 mg/dl (Normal 55-120), C4 18 mg/dl (Normal 20-50), CH50 426 mg/dl (Normal 180-360).

DISCUSION

En septiembre de 1867 el doctor William Osler fue el primero en apreciar el cuadro clínico de deficiencia de C1 inh en una mujer de 24 años que consultó por"Ataques intermitentes y transitorios de inflamaciónde varias partes del cuerpo: cara, labios, codos, brazos, rodillas, muslos y glúteos" (11). El doctor Osler no profundizó en la fisiopatología pero pudo identificar las bases hereditarias del proceso ya que pudo obtenerantecedentes de ataques similares en dicha familia en las cinco generaciones anteriores. En 1961 Pensky et al identificaron y caracterizaron parcialmente a C1 inh (12) y en 1963 Donaldson et al demostraron que la deficiencia de dicha proteína se presentaba en casosde AEH (9).

La deficiencia de C1 inh, reguladora de la vía clásica de activación de complemento, se caracteriza por episodios repetidos de edema que compromete principalmente la dermis, los tejidos subcutáneos y las membranas mucosas (13). El edema es mal delimitado,no pruriginoso e indoloro y aumenta progresivamente en las horas siguientes, para desaparecer al cabo de 24 a 72 horas sin dejar secuelas (14). Compromete extremidades en 36% de los casos, estructuras faciales en 85%, orofaringe en 64% y mucosa intestinal en 66%.

La enfermedad se puede manifestar a cualquier edad pero es más frecuente en la infancia tardía o al comenzar la adolescencia (15). Las manifestaciones gastrointestinales usualmente requieren hospitalización para manejo sintomático. La complicación más peligrosa es la obstrucción de la vía aérea superior por edema laríngeo o faríngeo y en este caso la mortalidad puede llegar a ser hasta de 33% (16).

Desde el punto de vista fisiopatológico la enfermedad se caracteriza por la deficiencia de Ci inh. En nuestro caso los niveles de C1 inh están cercanos a 40% del valor mínimo normal.

La C1 inh es una proteasa de serina capaz de inhibir las fracciones Clq y CLs del complemento, así comocalicreínas, plasmina, factor XI activado y el factor de Hageman activado (3). Esto explica por qué la proteína C1 inh juega un papel regulador importantísimo no solo en el sistema del complemento sino también en los de coagulación, inflamación y fibrinólisis (17) y es por esta razón que pequeños traumasson capaces de desencadenar severos e incontrolables procesos edematosos e inflamatorios con consumo de factores del complemento de la vía clásica (13, 15), 10 cual explica los niveles bajos de C4 y de CH50. En nuestra paciente se encontraron niveles de C4 cercanos a 40% del considerado mínimo normal con disminución del CH50 evidenciando así consumo de los factores del complemento de la vía clásica.

Se han descrito tres cuadros clínicos de deficiencia de C1 inh (2), el primero heredado (Tipo 1) como un defecto autosómico dominante en el que los pacientes presentan niveles disminuidos de la proteína (9)causados por un defecto a nivel cromosomico que compromete genes y no simplemente cambios en algunas bases nitrogenadas del ADN (18). En el tipo II se presenta el cuadro clínico básico pero las concentraciones de C1 inh están dentro de límites normales o altos, pero existe un defecto funcional (19). En este caso se considera que hay una expresión deficiente de un gen normal o que se presenta heterogeneidad genética (14, 19). El AEH Tipo II está asociado a enfermedades sistémicas o autoinmunes. En algunos casos la anormalidad del complemento puede preceder la aparición de la enfermedad sistémica aún por años; Donaldson et al encontraron entre 220 pacientes con deficiencia de C1 inh la presencia de lupus eritematoso sistémico en cerca de 2%, lo cual se considera como significativo ya que la ocurrencia de dicha entidad en la población general es de 0. 01 01 %; en algunos de los casos informados la deficiencia de C1 inh antecedió el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico hasta en 6 años (20). En 1969 se describió la deficiencia adquirida de C1 inh (21) caracterizada por niveles bajos o ausentes de CI inh, pero en esta forma adquirida de angioedema (Tipo III) la síntesis de C1 inh es normal o ligeramente aumentada (22); se cree que la activación aumentada de C1 puede ser la causa del catabolismo acelerado de C1 inh (23).

Esta forma de deficiencia de CI inh está asociada a enfermedades linfoproliferativas benignas o malignas (24, 25) o a anormalidades de los linfocitos B (26).

Las manifestaciones clínicas no difieren a las del A EH (27).

En nuestro caso la deficiencia de Cl inh cercana del 40% y la presencia de cuadros clínicos similaresen las hijas de la paciente nos hace pensar que el cuadro corresponde a AEH Tipo I. A pesar de que los análisis clínicos y de laboratorio no fueron concluyentes para hacer diagnóstico de una enfermedad debase pensamos que aún no podemos descartar una enfermedad del tejido conectivo tipo lupus eritematoso sistémico por lo cual nuestra paciente será controlada regularmente.

El diagnóstico de AEH se hace principalmentesobre base clínica y se comprueba con la demostración de niveles bajos tanto de la función como de la concentración plasmática de Cl inh. Además puedenencontrarse niveles bajos de C4 y de CH50 (1).

El tratamiento incluye profilaxis a corto plazo cuando el paciente vaya a recibir trauma, especialmente quirúrgico u odontológico, administrando andrógenos o antifibrinolíticos tres días antes. En casos de emergencia se debe usar plasma fresco (10).

La profilaxis a largo plazo se justifica cuando losataques son frecuentes o severos. Se hace con andrógenos atenuados (2, 28) como danazol (29) o con antifibrinolíticos (30). Los primeros aumentan la síntesis hepática de CI inh, C4 y Cl mientras que los segundos controlan la tendencia inflamatoria (10).

Los ataques viscerales requieren hospitalización paramanejo sintomático y se deben sospechar cuando enel curso de un episodio se presentan disfagia, cambiodel tono de la voz o disnea. Característicamente en esta enfermedad no hay mejoría con las drogas generalmente usadas en el tratamiento de episodios de angioedema, epinefrina, antihistamínicos y glucocorticoides (1, 2). Ocasionalmente se han usado infusiones de Cl inh (31).

El pronóstico es bueno. En aquellos casos en que la deficiencia de Cl inh está relacionada con otra enfermedad de base el pronóstico dependerá del proceso subyacente.

SUMMARY

The case of a 33 year old woman who presented with acute episodes of facial and upper extremities edema triggered by minor trauma is reported. The episodes resolved spontaneously and were not prevented by corticoids or histamine blockers. Cl inhibitor level was 40% and C4 level was low. Based upon clinical and laboratory findings a diagnosis of hereditary angioneurotic edema caused by Cl inhibitor deficiency was made.

A. REYES

F. SIERRA

F. CHALEM

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Dr. Alvaro A. Reyes: Residente de Tercer año de Medicina Interna, Becario Docente-Investigativo; Dr. Fernando Sierra: Residente de Tercer año de Medicina Interna; Dr. Fernando Chalem: Profesor Asociado, Unidad de Reumatologia, Departamento de Medicina Interna; Universidad Nacional de Colombia, Hospital San Juan de Dios, Bogotá.

Solicitud de separatas al Dr. Reyes.

FE DE ERRATA

En el Volumen 12 No. 3, de mayo-junio de 1987, en la página 248, columna 1, línea 1 dice: "la prueba unilateral"; debe decir: "La prueba t unilateral". En la tabla 2 el resultado bruto promedio final para psicopatologia es 37.82, en lugar de 34.82.