DIABETES

Microangiopatía diabética

Dr. Pablo Aschner M.: Instructor de Medicina y Endocrinología, Universidad Javeriana y Escuela Militar de Medicina, Bogotá.

Alteraciones de la membrana basal capilar

Ivan Molina V.: Profesor Facultad de Medicina, Universidad Bolivariana Medellin.

MICROANGIOPATIA DIABETICA

P. ASCHNER

La microangiopatía diabética es responsable de complicaciones severas e incapacitantes como la retinopatía y la nefropatia. Su principal, característica estructural es el engrosamiento de la membrana basal (MB) descrito inicialmente por Kimmelstiel y Wilson en el glomérulo (1936) pero presente en todos los capilares del organismo y aún en la MB no-vascular (testículo, glándulas sudoríparas, glándula mamaria, epitelio alveolar, túbulos renales, etc.).

La etiología de este engrosamiento, su significado a nivel de los diferentes órganos, sú relación con la evolución de la diabetes y especialmente en el control metabólico de la misma, su reversibilidad, e inclusive la selección del modelo animal apropiado o del tejido humano para biopsia y la técnica para su preparación y estudio, son todos temas aún controvertidos. Trataré sin embargo de aclarar los puntos más importantes de dicha controversia, exceptuando aquellos referentes a los métodos mismos de laboratorio.

Etiología. Perece evidente que la hiperglicemia es la causa desencadenante de la microangiopatía. La hipótesis de Siperstein que sugería la posibilidad de que la microangiopatía tuviera un origen genético diferente aunque paralelo a la diabetes, tiene actualmente muy pocos seguidores.

Respecto a la causa directa del engrosamiento de la MB hay varias teorías parcialmente comprobadas:

Glicosilación de proteínas. Esta se produce en relación directa con la hiperglicemia. La glicosilación de la hemoglobina (Hb Al) disminuye su carga eléctrica positiva en la región donde se une el 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), un polianión que permite a la hemoglobina conservar una forma "tensa" con baja afinidad por el oxígeno. En consecuencia se dificulta la liberación de oxígeno a nivel capilar, generando alteraciones en la MB. La glicosilación del colágeno también puede producir cambios estructurales en la MB y además hacerlo antigénico con la posibilidad de desencadenar respuesta auto-inmune. La glicosilación de fibrinógeno, fibronectina o albúmina podría potenciar la adherencia de eritrocitos, plaquetas o agregados de alto peso molecular a la pared vascular.

Alteraciones hematológicas. La deformabilidad del eritrocito, necesaria para su paso a través de capilares con diámetro menor de 8 µm como los de músculo, retina o piel, está disminuida en pacientes diabéticos. Esto implica alteraciones en el paso del glóbulo rojo y cambios en la presión sobre la pared capilar que pueden producir cambios estructurales en la MB y obstrucciones prolongadas por menor disolución de microagregados eritrocitarios espontáneos. La agregabilidad plaquetaria se encuentra aumentada, efecto mediado al parecer por los cambios descritos en los eritrocitos y dependiente de insulina. Finalmente hay un aumento en la viscosidad sanguínea independiente de la hiperlipidemia.

Factores dinámicos. Al menos en el capilar glomerular se ha observado, aun antes del engrosamiento de la MB, un aumento del escape de proteínas como Ig, albúmina y fibrinógeno, muy posiblemente secundario al incremento del flujo plasmático renal y que al acumularse en la MB capilar y mesangial, lleva a la glomeruloesclerosis.

Agentes angiogenéticos. Se sospecha que la hipoxia capilar induce la producción de una sustancia, que al menos a nivel de retina, promueve la formación de microaneurismas y neovascularización. Un candidato es el factor I de crecimiento similar a insulina (IGF I).

Papel de la insulina. Aunque en forma aguda la administración de insulina produce cambios en la filtración glomerular y albuminuria y puede tener efecto sobre la MB, es poco probable que tenga implicación clínica sobre el desarrollo de la microangiopatía.

Relación con el curso y control de la diabetes. Aunque en animales se ha demostrado in vivo e in vitro que la diabetes experimental causa microangiopatía y que los cambios estructurales son reversibles al controlar la glicemia o trasplantar el órgano afectado a un recipiente sano, excluiré estos estudios ya que se ha objetado su extrapolación a la diabetes humana. En pacientes se han hecho múltiples estudios morfológicos y funcionales con el objeto de determinar la relación existente entre la hiperglicemia y la microangiopatía:

Estudios morfológicos. In vivo estos estudios se han hecho en biopsias de riñon y músculo, principalmente por medio de microscopía electrónica (ME). En el capilar muscular se ha demostrado engrosamiento muy precoz de la MB, aun en pacientes con intolerancia a los hidratos de carbono (antes llamada diabetes química), que es reversible con mejoría en la tolerancia inducida por dosis bajas de hipoglicemiantes orales. En pacientes con diabetes ya establecida este engrosamiento no parece tener relación con el tiémpo de evolución de la enfermedad pero nuevamente es reversible con un estricto control de la glicemia. Sin embargo, no parece haber una correlación entre los cambios de la MB muscular y la retinopatía o la nefropatía.

Tampoco tienen repercusión clínica éstos cambios.

Biopsias renales tomadas al comienzo de la diabetes no muestran engrosamiento de la MB. Su espesor aumenta en un 10 a 15% después de 2 años y en un 30% al cabo de 5 años de enfermedad (cambios sólo observables con ME). Ríñones de donantes normales transplantados a diabéticos muestran cambios en la MB al cabo de 2 años y la euglicemia retarda esta anormalidad o la hace regresar.

Estudios funcionales. La posibilidad de lograr euglicemia en pacientes insulino-dependientes por medio de insulinoterapia convencional intensificada (ICI) o de bombas de infusión continúa (BIC), y de poderla valorar acertadamente por medio del auto-control con tirillas y de la HbAl, es algo relativamente reciente y por lo tanto aún hay pocas publicaciones que demuestren la incidencia de un buen control, desde el comienzo de la enfermedad, sobre la microangiopatía. Este tipo de trabajos requieren un seguimiento mínimo de 5 a 10 años. Uno de tales estudios llevados a cabo en la U. de Missouri encontró que de un grupo de 144 jóvenes diabéticos manejados desde el comienzo con ICI y observados por 51/2 años en promedio, solamente siete desarrollaron retinopatía (no proliferativa) y estos tenían las hemoglobinas Al más elevadas (12% en promedio vs. 9% en los demás).

El grupo de Viberti ha demostrado reversibilidad de la microangiopatía en diabéticos insulino-dependientes sometidos a estricto control por tres semanas y sugiere que dicha reversibilidad se conserva por un tiempo, aunque luego el proceso glomerulopático se independiza del control glicémico.

Estudiando pacientes con diabetes de mayor evolución y microangiopatía ya francamente establecida, sometidos a control estricto, no se ha logrado demostrar mejoría o al menos detención de la nefropatía o de la retinopatía y su evolución en ese respeto no ha sido diferente de la de pacientes que continuaron su tratamiento convencional. Inclusive se ha informado progresión acelerada de la retinopatía aún a etapa proliferativa en un pequeño número de pacientes. Este fenómeno se ha explicado por la disminución del flujo sanguíneo a áreas ya mal perfundidas. Sin embargo este aceleramiento puede ser transitorio y en algunos casos los cambios proliferativos regresan. El grupo danés del Steno Memorial Hospital ha venido informando resultados preliminares del seguimiento a 32 pacientes sometidos a tratamiento escrito con BIC o a tratamiento convencional. Al cabo de seis meses, el grupo con BIC mostró mejoría funcional de retina (medida por nictometría, electrorretinografía y fotofluorometría) así como ligero incremento de la filtración glomerular y disminución de la albuminuria. Al año se mantuvo la mejoría funcional retiniana a pesar de un mayor deterioro morfológico a juzgar por los estudios con fluoresceína, sugiriendo una disociación entre morfología y función. Al cabo de dos años, siete pacientes con BIC han mejorado su retinopatía y seis han empeorado (cuatro han desarrollado proliferación) mientras que de los pacientes en tratamiento convencional sólo dos han mejorado y diez empeoraron (cinco a etapa proliferativa). El grupo de Oxford, también en un informe preliminar, aunque no ha encontrado variación en la progresión de la retinopatía, viene observando un menor deterioro de la función renal y mejoría de la neuropatía periférica en los pacientes bajo estricto control con ICI.

Conclusión. Como ya mencioné inicialmente, estudios hechos en animales han demostrado una relación causa-efecto entre hiperglicemia y microangiopatía así como la reversibilidad del proceso. La principal objeción ha sido el hecho de que en los animales ni la retinopatía ni la nefropatía avanzan a las etapas terminales observadas en el hombre. Estudios en pacientes con diabetes recién diagnosticada también han demostrado la misma relación y reversibilidad. No parece haber una clara evidencia de que suceda lo mismo en pacientes con diabetes de larga evolución y microangiopatía avanzada. En consecuencia podríamos deducir que la diabetes, principalmente a través de los cambios inducidos por la hiperglicemia sostenida, produce la microangiopatía que inicialmente podría consistir en un trastorno básicamente funcional y susceptible de mejoría. Posteriormente ésta degenera en cambios estructurales severos cuya evolución escapa del control médico actualmente disponible. Aún no conocemos cuál es el "punto de no retorno" ni cuáles son los factores que influyen en que se presente precoz o tardíamente durante el curso de la enfermedad, ya que todos hemos observado la gran variabilidad en este sentido, no siempre relacionable con el buen o mal control de la glicemia. El proceso parece ser diferente en su evolución a nivel de retina y riñon.

La respuesta definitiva no se obtendrá hasta que podamos seguir a un gran grupo de pacientes sometidos a un estricto control desde el comienzo de su diabetes y sostenido a lo largo de su vida. Con base en la evidencia disponible, considero que se justifica intentarlo.

ALTERACIONES DE LA MEMBRANA BASAL CAPILAR

I. MOLINA

Indudablemente la característica más importante en la diabetes mellitus es el engrosamiento de la membrana basal capilar (MBC), que es lo menos dos y media veces mayor que la normal y fue descrita por Siperstein en la década del sesenta. Se ha encontrado en los músculos esqueléticos, el glomérulo renal, la retina, las encías, etc. En los músculos el engrosamiento es mayor en las extremidades superiores que en las inferiores y en éstas más en la pierna que en el músculo, lo que sugiere alguna relación con la presión hidrostática.

Siperstein atribuyó el engrosamiento a factores genéticos, al hallar también el engrosamiento de la MBC en familiares de diabéticos, pero con prueba oral de tolerancia a la glucosa normal y hasta sugirió que el trastorno en el metabolismo de los hidratos de carbono se debía a esta alteración morfológica. Así mismo afirmaba, por sus hallazgos, que el engrosamiento aumentaba hasta el comienzo de la diabetes y luego no progresaba. Posteriormente Williamson y Kilo, con técnicas de fijación diferente, informaron que el engrosamiento de la MBC aumentaba con la edad del paciente, más constante en los hombres que en las mujeres y definitivamente después de varios años con la diabetes, su duración y descontrol. Estos hallazgos fueron luego confirmados en experimentos muy elegantes por Ruth Osterby. Estudios posteriores en los Indios Pima, que tienen una predisposición hereditaria muy grande a la diabetes, tanto Siperstein como Williamson encontraron que el engrosamiento de la MBC aumentaba con la duración de la enfermedad y con la edad.

En el momento actual, se acepta que es el medio diabético más que factores hereditarios, la causa más importante en la iniciación y progreso del engrosamiento de la MBC asociado con la diabetes mellitus.

Lo anterior está basado en dos tipos de evidencias muy definidas. Aunque los factores hereditarios son diferentes, en la diabetes tipo I y II, el engrosamiento de la MBC se presenta en ambas clases de diabetes y en gemelos idénticos discordantes tipo I, la membrana basal capilar es más gruesa en el diabético que en el no diabético.

Es importante destacar que el engrosamiento de la MBC no es patognomónico de la diabetes mellitus, ya que se asocia con otras enfermedades o patologías como la insuficiencia cardíaca congestiva, la fibrosis quística, enfermedades del colágeno, etc., lo que sugiere que puede ser debida a una respuesta a estímulos variados o indiferentes al medio diabético.

Cambios bioquímicos. La membrana basal capilar está compuesta por diferentes especies moleculares. El principal y el mayor es el colágeno tipo IV. Más recientemente se han descrito y documentado la presencia de proteoglicanos (especialmente heparan sulfato), laminin y fibronectina. Están localizados más exactamente en la lamina rarae de la MBC. Parece que los anteriores componentes químicos le confieren estabilidad estructural a la membrana basal.

El proteoglicano tiene carga negativa y se cree que disminuye la filtración de las proteínas plasmáticas, como la albúmina, a nivel del glomérulo renal.

El laminin y la fibronectina facilitan la adherencia de los podocitos y células endoteliales a la membrana basal.

En cuanto a cambios químicos más definidos, se han informado aumento de la hidroxilisina y en menor grado de la hidroxiprolina por Beisswenger y Spiro. También se ha encontrado incremento de las unidades glucosa-galactosa. Sin embargo, estos hallazgos no han sido confirmados por otros investigadores, como Michel y Kefalides, que más bien encontraron disminución del ácido siálico. Más recientemente, Rohrbach describió la presencia de proteoglicano en la MBC de tumores en ratas diabéticas.

Se ha sugerido que estos cambios bioquímicos de la MBC pueden alterar la filtración y la permeabilidad, especialmente a nivel de la membrana glomerular, y ser responsable de la microalbuminuria, que se puede descubrir por radioinmunoanálisis, etapa inicial de la proteinuria y de la nefropatía diabética que a la larga llevan a la falla renal crónica. Sin embargo, otros investigadores creen que la alteración de la permeabilidad de la MBC en la diabetes mellitus se debe más a falta de integridad de las células endoteliales; hay estudios que muestran cómo el endotelio es la mayor barrera a la filtración de las macromoléculas circulantes. Todavía no está claro hasta qué grado la proteinuria se debe a cambios de la MBC o a compromiso de los podocitos, como lo creen Cohen y otros.

El engrosamiento de la MBC tiene dos efectos más en la microcirculation. Se acepta que impide el paso de los leucocitos a través de las paredes vasculares a lugares o sitios de inflamación. Así mismo, hace más resistente la membrana basal a las proteasas de los leucocitos. Obviamente estos fenómenos contribuyen, fuera de la disminución de la fagocitosis ya conocida, a que los diabéticos sean más susceptibles a las infecciones en general.

Relación con otras formas de enfermedad vascular diabética. Se acepta que las diferentes formas de compromiso vascular en la diabetes aumentan en frecuencia y severidad con la duración de la enfermedad; pero se han encontrado variaciones raciales y de población. Todos conocemos pacientes con diabetes mellitus controlada que desarrollan complicaciones severas. Al contrario, hay enfermos mal controlados que mantienen hiperglicemias y glucosurias por años y en cambio presentan muy pocas alteraciones del tipo de la microangiopatía o de la aterosclerosis. Todo lo anterior sugiere que hay una patogénesis multifactorial con interacciones complejas. Otro factor aceptado es la deformidad del eritrocito provocada por la hiperglicemia y el medio diabético y que tiene mayor efecto en el lecho capilar. Hay glóbulos rojos rígidos que pueden alterar el endotelio capilar, sobre todo en vasos con diámetro más reducido que el de un hemati.

La hemoglobina glucosilada tiene una mayor afinidad por el oxígeno, de manera que tejidos con mayor demanda de oxígeno, como la retina, pueden quedar hipóxicos y en esa forma ser un factor más en la etiopatogenia de la retinopatía diabética.

La hipertensión arterial, como factor de riesgo en la enfermedad arterioesclerótica; está comprobada y aceptada actualmente. Sin embargo, el lecho vénulo-capilar está muy distante de las arterias y por lo tanto no es afectado por el aumento de la presión arterial. Por lo anterior es por lo que no se ha encontrado correlación entre el engrosamiento de la MBC y la hipertensión arterial.

Al contrario, hay evidencia de mayor riesgo entre el aumento de la presión venosa y la MBC. Pero también se debe tener en cuenta que los ríñones y los músculos de las extremidades inferiores están por debajo del nivel cardíaco y son las estructuras donde más se han verificado estudios del engrosamiento de la MBC.

La hipercolesterolemia es aceptada como uno de los factores importantes de riesgo de la enfermedad vascular arterioesclerótica, sin embargo, no tiene ninguna relación con la nefropatía, la retinopatía o el engrosamiento de la MBC. Esto se debe a que el colesterol se encuentra en las lipoproteínas de baja densidad y que son tan pequeñas que traspasan el endotelio capilar, si su integridad está alterada. En cambio, si el endotelio arterial está comprometido, las lipoproteínas de baja densidad, que pasan la pared, son retenidas por las células del músculo liso que proliferan y producen tejido de cicatrización, que termina en la formación de placas arterioescleró ticas.

También hay evidencia de que la adhesividad de las plaquetas a los sitios de lesión arterial juega un papel importante para iniciar la proliferación de las células del músculo liso que lleva, como ya se afirmó, a la formación de la lesión arterioesclerótica.

Por otra parte, todavía no está claro si el factor mitogénico plaquetario tiene alguna relación con la patogenia de la nefropatía, retinopatía o engrosamiento de la MBC de la diabetes mellitus.

En resumen, se puede afirmar que la retinopatía, la nefropatía, el engrosamiento de la MBC y la enfermedad vascular arterioesclerótica son resultados de una lesión o injuria vascular, al igual que otras alteraciones en tejido cicatricial o en otros sitios tisulares en respuesta a una acción nociva. El grado de engrosamiento de la MBC probablemente refleja tanto la severidad como la duración de la lesión. Si la hiperglicemia de la diabetes mellitus no se acompaña de otros factores de riesgo para daño vascular, la magnitud del engrosamiento de la MBC sólo refleja la severidad y la duración del trastorno metabólico.

Mientras la determinación cuantitativa del engrosamiento de la MBC en los músculos esqueléticos no puede, de manera confiable, predecir el significado del daño vascular, es un índice útil de lesión vascular en respuesta a una noxa en pacientes seleccionados.

BIBLIOGRAFIA

BEISSWENGER PJ, SPIRO RG. Human glomerular basement membrane. Chemical alterations in diabetes mellitus. Science 1970; 168:596.

BASSIOUNY AR, ROSENBERG H, McDONALD TL. Glycosilated collagen is antigenic. Diabetes 1983; 32:1 182.

COHEN MP, WU VY. Identification of specific amino acids in diabetic glomerular basement membrane collagen subject to nonenzymatic glucosylation in vivo. Biochem Biophys 1982; 31:185.

CAMERINI -CAVALOS RA, VELASCO C, GLASSER M, BLOODWORTH JMB: Drug-induced reversal of early diabetic microangiopathy. New Engl. J Med 1983; 309:1551. CHECK W. New findings in diabetic retinopathy. JAMA 1981; 146:2792.

DAHL-JORGENSEN K, HANSSEN KF, BRINCHMANN-HANSSEN O. What happens to the retina as diabetic control is tightened? Lancet 1983; i:652.

FRIEDMAN EA. Diabetic nephropathy is an hyperglycemic glomerulopathy. Arch Int Med 1982; 142:1269.

HOLMAN RR, DORMAN TL, MAYTON-WHITW V et al. Prevention of deterioretion of renal and sensory-nerve function by more intensive management of insulin-dependent diabetic patients. Lancet 1983; 1:204.

HOOYMANS JMM, BALLEGOOIE EV, SCHWEITZER NMJ et al. Worsening of diabetic retinopathy with strict control of blood sugar. Lancet 1982; ii:438.

JUHAN I, VAGUE P, BUONCORE M et al. Abnormalities of erythrocyte deformability and platelet aggregation in insulin-dependent diabetics corrected by insulin in vivo and in vitro. Lancet 1982; 1:535.

KILO G, VEGLER N, WILLIAMSON JR. Muscle capillary basement membrane chenges relating to aging and the diabetes mellitus. Diabetes 1972;21:881.

KEFALIDES NA. Biochemical properties of human glomerular basement membrane in normal and mellitus. J Clin Invest 1974; 168:596.

LAURITZEN T, FROST -LARSEN K et al. Effect of one year of near normal blood glucose levels on retinopathy in insulin-dependent diabetics. Lancet 1983:i:200.

LAURITZEN, T. FROST-LARSEN K, LARSEN HW, DECKERT T. Continuous subcutaneous insulin. Lance 1983; i: 1 445.

MERIMEE TJ, ZAPF J, FROESCH E. Insulin-like growth factors. New Engl. J Med 1983; 309:527.

McMILLAN DE. Further observation on serum vicsocity changes in diabetes mellitus. Metabolism 1982; 31:274. OSTERBY R. Early phases in the development of diabetes glomerulopathy. Acta Med Scand suppl. 1974; 574:82.

PUBKLIN JE, TAMBORLANE WV, FELIG P et al. Influence of long-term insulin infusion pump treatment of type I diabetes on diabetic rethinopathy. Ophtalmology 1982; 89:735.

RASKIN P, PIETRI AO, UNGER R, SHANNON WA. The effect of diabetic control on the width of skeletal-muscle capillary basement membrane in patients with type I diabetes mellitus. New Engl. J Med 1983: 309:1546.

ROHRBACH DH, HASSELL JR, KLEINMAN HK and MAR-TIN GR. Alterations in the basement membrane proteoglycan in the diabetic mice. Diabetes 1982; 53:403.

SIPERSTEIN MD, NORTON W, UNGER RH, MADISON LL. Muscle capillary basement membrane width in normal, diabetic and prediabetic patients trans Assoc. Am Physicians 1966; 79:330.

SIPERSTEIN MD, FOSTER DW, KNOWLES HC, LEVINE R, MADISON LL, ROTH J. Control of blood glucose and diabetic vascular disease N Engl J Med. 1977; 296:1060.

SUNDAY ME. Increases adhesion of erythrocytes to endotelial cells in diabetes mellitus. New Engl. J. Med 1981; 26:1350.

Steno Study Group: Effect of sic months of strict metabolic control on eye and Kidney function in insulin-dependant diabetics with background retinopathy. Lancet 1982; 1:121.

TCHOBROUTSKY G. Metabolic control and diabetic complications. En: Brownlee M, ed. Handbook of diabetes mellitus. New York: Garland STPM Press, 1981:13.

VIBERTI G, PICKUP J, BILOUS R et al. Correction of exercise-induced microalbuminuria in insulin-dependent diabetics after three weeks of subcutaneous insulin infusion. Diabetes 1981; 30:818.

VIBERTI GC, BILOUS RW, MACKINTOSH D et al. Deterioration of renal function in diabetic nephropathy: the effect of optimal blycaemic control by continuous subcutaneous insulin infusion. Diabetes 1982; 31 (suppl 2): 1 1a.

WILLIAMSON JR, KILO C. Vascular complication in diabetes Mellitus. N Engl J Med 1980; 302:399.